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「大坂」という地名は、もともとは現在の大阪市域のうちの、大和川と淀川（現在の大川）に間に南北に横たわる上町台地の北端辺りを指し、古くは摂津国東成郡に属した。

この漢字の地名に関する最古の記録は、1496年、浄土真宗中興の祖である蓮如によって書かれた御文の中に見られる「摂州東成郡生玉乃庄内大坂」との記載である。もともと、蓮如が大坂と呼んだ一帯は、古くは難波（浪華・浪花・浪速）などが地域の名称として用いられていたが、蓮如が現在の大坂城域に大坂御坊（いわゆる石山本願寺）を建立し、その勢力を周辺に伸ばすに及んで、大坂という呼称が定着した。

その語源は、大きな坂があったために大坂という字が当てられたという説があるが、蓮如以前の大坂は「オホサカ」ではなく「ヲサカ」と発音されており、諸資料にも「小坂（おさか）」と表記された例が見られる（日本書紀には烏瑳箇とある）。このためにこの説は信憑性に乏しい。